연령별 대뇌 피질 두께의 성별 차이 분석 – 신경영상학으로 파헤친 뇌 과학의 비밀

http://dx.doi.org/10.9718/JBER.2023.44.1.53

 대뇌 피질 두께의 연령별 성별 차이: 최신 신경영상학 분석을 통한 뇌 과학의 성적 이형성 비밀

I. 서론: 왜 대뇌 피질 두께와 성별 차이가 중요한가?

인간의 뇌는 복잡하고 정교한 구조물이며, 그중에서도 대뇌 피질(Cortical Thickness)은 언어, 시각 기능, 계산, 실행 기능 등 고차원적인 인지 과정의 핵심 역할을 담당합니다. 신경 영상 분석 기술의 발전은 1990년대 후반부터 피질 두께와 면적을 독립적으로 측정할 수 있게 하였으며, 특히 피질 두께는 정상적인 발달과 노화 과정뿐만 아니라 다양한 신경 퇴행성 질환에 따라 변화하는 중요한 구조적 특징 정보로 간주됩니다.

생물학적으로 남성과 여성은 성염색체에서부터 시작하여 발생 단계에서부터 성적 이형성(Sexual Dimorphism)을 보입니다. 이러한 차이는 단순히 신체적 특성(체지방 비율, 근력 등)을 넘어, 정서적 반응(두려움, 활동성), 선호도, 심지어 우울증과 같은 정신 건강 문제의 병인학적 요인에도 영향을 미칩니다.

더 나아가, 신경학적 질환의 유병률에서도 성별 차이는 명확하게 나타납니다. 감정/불안 장애는 여아에게서 약 2배 더 많이 발생하는 반면, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)는 남아에게서 2.4배 더 높게 발생합니다. 퇴행성 신경질환인 알츠하이머병(치매 사례의 절반 이상) 역시 여성 환자의 비율이 현저하게 높아, 신경 발달 및 퇴행 장애에 대한 성적 이형성의 영향을 이해하는 것이 필수적입니다.

기존 연구들은 연령별 대뇌 피질 두께의 성별 차이에 대해 다양한 결과를 제시해왔습니다. 하지만 광범위한 연령대를 대상으로 하면서 세부 연령대별로 동일한 기준을 적용하여 분석한 연구는 부족했으며, 뇌 크기 차이 보정 여부에 대한 일관성도 미흡했습니다.

본 컬럼에서 소개하는 연구는 이러한 한계를 극복하고, 광범위한 연령대(8세~80세)의 정상인 1,700명의 대규모 데이터(Human Connectome Project, HCP)를 활용하여 대뇌 피질 두께의 연령별 성별 차이에 대한 심층적인 형태학적 분석 결과를 제시합니다. 이는 향후 뇌 과학 및 신경정신과 질환 연구에서 '정상적인' 성적 이형성을 이해하는 데 중요한 기준을 제공할 것입니다. 

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II. 연구 방법론: 신경영상학 기반의 정밀 분석

이 연구는 HCP의 공개 데이터(HCP-D, HCP-YA, HCP-A)를 활용하여 뇌의 '일반적인' 성적 이형성을 포착하기 위해 8세부터 80세까지의 대상자를 선별했습니다. 총 1,700명의 대상자는 다음과 같이 5개의 세부 연령별 그룹으로 분류되었습니다(Table 1 참조).

표 1. 각 그룹의 연령과 성별 분포 

전체 대상자 1,700명을 5개의 연령별 그룹으로 나누어 성별 분포(N)와 평균 연령표준편차)을 나타냅니다. 특히 Young-Adult 그룹에서 여성의 수가 남성보다 많았으며, 여성의 평균 연령이 통계적으로 유의미하게 높았습니다(p<0.01).

2. 전처리 및 대뇌 피질 두께 측정

뇌 자기공명영상(T1 MRI) 데이터는 CIVET Processing Pipeline을 사용하여 정밀하게 전처리되었습니다.

 

그림 1. CIVET Pipeline을 사용한 전처리 과정

T1 MRI 데이터는 강도 불균일성 보정(N3) 후, 선형 정합(Linear registration)을 통해 표준화된 정위 공간(Talairach space)으로 변환됩니다. 이후 뇌 부분 추출(BET), 조직 분류(Tissue Classification: 백질, 회백질, 뇌척수액), 부분 체적 효과(PVE) 보정 과정을 거칩니다. 백질/회백질(WM/GM) 정보는 역변환(Inverse transform)되어 개인 공간(Native space)에서 CLASP 알고리즘을 통한 대뇌 피질 표면 추출에 사용됩니다. 최종적으로, t-link 방법으로 피질 두께를 측정하고 30mm FWHM 가우시안 필터로 평활화(Smoothing)하는 과정으로 마무리됩니다.

대뇌 피질 두께는 백질/회백질 표면과 회백질/뇌척수액 경계 사이의 거리로 정의되며, 구형 메시로부터 각 반구당 40,962개(총 81,924개)의 정점(vertex)으로 재구성되었습니다. 측정에는 t-link 방법이 사용되었는데, 이는 두 경계면 사이의 유클리드 거리를 계산하는 방식입니다.

 

그림 2. t-link 방법을 사용한 피질 두께 측정

대뇌 피질 두께를 측정하는 t-link 방법의 개념도입니다. (a) 회백질 표면 (Gray matter surface), (b) 백질 표면 (White matter surface), (c) 백질 표면 위에 메쉬 형태로 함께 나타낸 회백질 표면을 보여줍니다. 피질 두께는 이 두 경계면(백질/회백질, 회백질/뇌척수액) 사이의 거리로 측정됩니.

3. 통계 분석

통계 분석은 정점별 분석(Vertex-wise analysis)과 관심 영역별 분석(ROI-based analysis)으로 진행되었습니다.

• 정점별 분석: MATLAB 기반 SurfStat toolbox를 사용했으며, 남녀 피질 두께 차이의 유의성은 False Discovery Rate (FDR) 방법을 통해 보정되었습니다.
• 관심 영역별 분석: 대뇌를 주요 엽(Lobe) 단위로 분할하여 전두엽, 두정엽, 측두엽, 후두엽 영역의 성적 이형성을 분석했습니다.

 

그림 3. 관심 영역별 분석에 활용한 뇌 템플릿

관심 영역(ROI) 분석을 위해 대뇌를 구분한 템플릿 이미지입니다. 보라색은 전두엽(Frontal Lobe), 빨간색은 두정엽(Parietal Lobe), 노란색은 측두엽(Temporal Lobe), 파란색은 후두엽(Occipital Lobe)을 나타냅니다.

모든 통계 분석에서는 개인의 뇌 크기 차이를 배제하기 위해 두개 내 부피(Intra-Cranial Volume, ICV)를 공변량(Covariate)으로 사용하였으며, 그룹 내부의 연령 효과를 확인하기 위해 연령을 추가 공변량으로 사용한 결과도 함께 제시되었습니다.

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III. 연구 결과: 연령별 대뇌 피질 두께의 역동적인 성적 이형성

전체 연령별 그룹에 걸친 분석에서 이 연구는 남성보다 여성에게서 유의하게 더 두꺼운 피질 영역이 거의 모든 영역에 걸쳐 나타났음을 확인했습니다. 특히 통계적으로 유의미한 성별 차이는 대부분 Young-Adult 그룹부터 나타나기 시작했습니다.

1. 정점별 분석 결과: ICV를 공변량으로 사용했을 때

 

그림 4. 정점단위에서 두개 내 부피를 공변량으로 사용한 피질 두께의 성별 차이

ICV만을 공변량으로 사용하여 대뇌 피질 두께의 성별 차이를 정점 단위로 시각화한 맵입니다. 붉은색/노란색 계열은 남성이 여성보다 피질이 두꺼운 영역(Male > Female)을, 푸른색 계열은 여성이 남성보다 피질이 두꺼운 영역(Female > Male)을 나타냅니다. (a) Puberty, (b) Adolescence, (c) Young-Adult, (d) Middle-Aged, (e) Old-Aged 그룹의 뇌 표면 맵이 제시됩니다.

• Puberty & Adolescence 그룹: 통계적으로 유의미한 성별 차이 영역이 매우 적거나 없었습니다. (Puberty에서는 오른쪽 전두엽에서 여성의 피질이 두꺼운 경향) .
• Young-Adult 그룹: 남성과 여성 모두에서 유의미한 영역이 뚜렷하게 나타난 유일한 그룹이었습니다.
• 남성에서 두꺼운 영역: 좌우 배내측 전두엽, 왼쪽 하부 전두엽, 오른쪽 내/외측면 측두엽 영역.
• 여성에서 두꺼운 영역: 좌우 후중심이랑, 왼쪽 전중심이랑 및 후두엽, 오른쪽 내측면 측두엽.
• Middle-Aged 그룹: 남성에서 피질이 두꺼운 유의미한 영역이 사라지고, 여성에서 두꺼운 영역이 확대되었습니다. 여성은 좌우 후중심이랑, 중간 전두엽, 내측면 후두엽에서 유의미하게 두꺼웠습니다.
• Old-Aged 그룹: Middle-Aged 그룹과 유사하게 여성의 피질이 두꺼운 영역이 나타났습니다.

2. 정점별 분석 결과: ICV와 연령을 공변량으로 사용했을 때 

그림 5. 정점단위에서 두개 내 부피와 나이를 공변량으로 사용한 피질 두께의 성별 차이

ICV와 연령을 모두 공변량으로 사용하여 대뇌 피질 두께의 성별 차이를 정점 단위로 시각화한 맵입니다. (a) Puberty, (b) Adolescence, (c) Young-Adult, (d) Middle-Aged, (e) Old-Aged 그룹의 결과가 제시되며, 연령 효과를 배제했을 때 유의미한 성별 차이 영역의 변화를 관찰할 수 있습니다. 대부분의 그룹에서 연령을 추가 공변량으로 사용했을 때 유의미한 영역의 크기가 줄어드는 경향을 보였습니다 (Old-Aged 그룹 제외).

• Puberty & Adolescence 그룹: 연령을 공변량으로 포함시킨 경우에도 통계적으로 유의미한 차이가 나는 영역이 없었습니다.
• Old-Aged 그룹: 다른 연령별 그룹과는 달리, 연령을 공변량으로 포함시킨 경우 통계적으로 유의미한 영역이 다소 확장되는 경향을 보였습니다.

3. 관심 영역(Lobe)별 분석 결과

정점별 분석의 결과를 대뇌의 주요 엽 단위로 통합하여 평균 피질 두께를 비교했습니다 (Table 2, 3 참조).

표 2. 엽 단위에서 두개 내 부피(ICV)를 공변량으로 사용한 피질 두께의 성별 차이

ICV를 공변량으로 사용했을 때, Middle-Aged 그룹부터 여성의 평균 피질 두께가 남성보다 통계적으로 유의미하게 두꺼운 영역이 다수 나타남을 보여줍니다. 특히 두정엽, 후두엽, 좌 전두엽, 그리고 좌/우 반구 전체에서 유의성이 관찰되었습니다.

표 3. 엽 단위에서 두개 내 부피(ICV)와 연령(AGE)을 공변량으로 사용한 피질 두께의 성별 차이

ICV와 연령을 공변량으로 함께 사용했을 때, Middle-Aged 그룹부터 여성의 평균 피질 두께가 통계적으로 유의미하게 두꺼운 영역이 지속적으로 나타납니다. 연령을 통제했음에도 두정엽, 후두엽, 그리고 Middle-Aged 좌반구 및 Old-Aged 우반구 전체에서 여성의 우세가 확인됩니다.

관심 영역별 분석에서는 Puberty 그룹의 오른쪽 전두엽 영역을 제외하고는, Middle-Aged 그룹부터 여성의 평균 피질 두께가 남성보다 통계적으로 유의미하게 두꺼운 영역이 뚜렷하게 나타났습니. 이는 20대에서 50대 후반까지는 피질 두께의 노화 속도에서 남녀 간에 큰 차이가 없지만, 60대 이후부터 남성의 노화 속도가 급격하게 빨라진다는 이전 연구 결과를 뒷받침하는 해석이 될 수 있습니다. 

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IV. 고찰: 성적 이형성이 행동과 질병에 미치는 뇌 과학적 함의

이 연구는 대뇌 피질 두께의 성적 이형성이 연령별로 역동적으로 변화하며, 특히 노화 과정에서 여성의 피질이 남성보다 더 두꺼운 경향을 보인다는 것을 신경영상학적으로 입증했습니다. 이러한 성별 차이가 나타나는 특정 대뇌 피질 영역은 남녀의 인지적, 정서적, 운동적 특징을 설명하는 중요한 근거가 될 수 있습니다.

1. 남성에게서 두꺼운 대뇌 피질 영역과 인지 능력

Young-Adult 그룹에서 유일하게 남성에게서 유의미하게 두꺼웠던 영역을 통해 뇌 과학적 기능을 추론할 수 있습니다.

• 좌우 배내측 및 왼쪽 하부 전두엽 (브로드만 46번 영역 포함): 이 영역은 등가측이마겉질(Dorsolateral Prefrontal cortex)로, 분석적인 생각, 문제 해결 계획 등 고차원적인 인지 능력에 매우 중요합니다. 또한, 배내측 전두엽은 우울증과 관계된 영역으로, 이 영역의 피질 두께가 더 두꺼운 남성보다 얇은 여성에게서 우울증이 더 많이 발병하는 이유를 설명하는 근거가 될 수 있습니다.
• 오른쪽 외측면 측두엽 뒤쪽 영역 (브로드만 39, 37번 영역): 마루관자 연합영역(Parietotemporal Association Area)에 속하며, 문제 분석 및 해결, 의사소통, 공간 관계 이해 등 주로 지능과 관계된 기능을 수행합니다.
• 오른쪽 후측두엽 영역 (브로드만 37, 39번 영역): 방추형이랑(Fusiform gyrus)과 각이랑(Angular gyrus)을 포함하며, 시각 처리, 언어/숫자 처리, 공간 인지 등과 관련되어 있습니다. 이 영역의 피질이 더 두꺼운 남성이 시공간적 문제를 해결하는 데 강점을 드러내는 이유를 신경영상학적으로 설명할 수 있습니다. 이는 정상적인 노화 연구에서 남성이 공간 지각적인 부분이 두드러졌다는 결과와도 일치합니다.

2. 여성에게서 두꺼운 대뇌 피질 영역과 정서/운동 능력

여러 연령별 그룹에서 여성이 일관적으로 유의미하게 두꺼운 피질을 보인 영역은 신체 감각과 운동 실행에 관여하는 핵심 부위입니다.

• 좌우 후중심이랑 (브로드만 3, 1, 2번 영역): 일차 몸감각영역(Primary Somatosensory Area)으로, 압력, 온도, 통증 등 감각을 감지하고 자극의 자세한 구분이 이루어지는 영역입니다.
• 왼쪽 전중심이랑 (브로드만 4번 영역): 일차 운동 피질(Primary Motor Cortex)로, 움직임 실행에 관여합니다.

이러한 결과는 남성이 일반적으로 운동 수행 능력이 더 뛰어나지만, 여성이 더 유연하고 섬세한 동작을 수행하는 데 유리할 수 있다는 해석을 가능하게 합니다. 또한, Middle-Aged 그룹 이후 여성에게서 두정엽과 후두엽 전체에서 두꺼운 피질이 관찰되는 것은, 여성에게서 유병률이 높은 알츠하이머병이 인지 기능과 관련된 영역의 위축으로 설명될 수 있다는 점에서, 질환 발생 이전의 '정상적인' 성적 이형성에 대한 중요한 단서를 제공합니다.

3. 연령별 노화 속도의 성별 차이에 대한 해석

대뇌 피질 두께는 나이가 들수록 얇아지는 경향을 보입니다. 본 연구에서 Middle-Aged 그룹 이후부터 여성의 피질 두께가 남성보다 유의미하게 두껍게 나타나고, Old-Aged 그룹을 제외하고 연령을 공변량으로 포함했을 때 유의미한 영역이 줄어드는 경향은, 남성과 여성의 피질 두께 감소 속도에 차이가 있음을 시사합니다.

즉, 남성의 뇌 노화 속도가 여성보다 빠를 수 있으며, 특히 60대 이후 남성에서 더 급격한 피질 두께 감소가 발생할 가능성을 제시합니다. 이는 남성이 노화에 따라 인지능력이 더 빠르게 감소하는 경향을 보인다는 이전 연구 결과와도 맥을 같이합니다. 

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V. 결론: 대뇌 피질 두께 성적 이형성 연구의 미래

본 연구는 광범위한 연령별 정상인 그룹의 대뇌 피질 두께에 대한 방대한 HCP 데이터를 사용하여 '정상적인' 성적 이형성에 대한 명확한 기준을 제시했습니다. ICV 및 연령 효과를 정밀하게 통제한 신경영상학 분석을 통해, 대뇌 피질의 구조적 성별 차이가 연령 증가에 따라 역동적으로 변화하며, 특히 성인기 이후 여성에게서 더 두꺼운 피질 영역이 광범위하게 나타남을 입증했습니다.

이러한 성별 차이는 단순히 구조적인 특징을 넘어, 성적 이형성이 있는 질환(예: 우울증, 알츠하이머병)의 취약한 성별을 설명하는 지표가 될 수 있으며, 남녀의 행동, 성격, 노화 과정에서 나타나는 성별 차이를 이해하는 데 핵심적인 뇌 과학적 근거를 제공할 것입니다. 향후 연구에서 이 연령별 그룹 분류 기준과 대뇌 피질 두께 분석 결과는 '정상' 성적 이형성 연구의 초석이 될 것입니다.

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